Este filme marca a idústria cinematográfica onde coloca o mundo sobre natural numa forma divertida. Depois que os professores de parapsicologia da Universidade de Columbia, Peter Venkman, Ray Stantz e Egon Spengler, vivenciaram seu primeiro encontro com um fantasma na Biblioteca Pública de Nova York, o reitor da universidade desdenha da credibilidade de sua pesquisa focada no paranormal e os demite. O trio responde estabelecendo uma empresa chamada "Caça-Fantasmas", iniciando serviços de investigação e eliminação de entidades paranormais, utilizando um quartel de bombeiros abandonado como "QG"; eles também adquirem uma velha e deteriorada ambulância para usarem como "viatura" e contratam a jovem Janine Melnitz para trabalhar como secretária e recepcionista no QG. O trio desenvolve equipamentos de alta tecnologia movidos a energia nuclear para capturar e conter fantasmas, embora inicialmente os clientes sejam poucos e escassos.
Após um encontro paranormal em seu apartamento, a violoncelista Dana Barrett visita os Caça-Fantasmas. Ela relata ter testemunhado uma criatura demoníaca parecida com um cachorro em sua geladeira pronunciando uma única palavra: "Zuul". Ray e Egon realizam pesquisas pelo termo "Zuul" e anotam detalhes sobre o ocorrido no prédio de Dana enquanto Peter inspeciona seu apartamento e tenta, sem sucesso, flerta-la. Os Caça-Fantasmas conseguem mais um serviço, sendo contratados para capturar um fantasma guloso, Slimer, do Sedgewick Hotel. Tendo falhado em testar adequadamente seus equipamentos, Egon avisa o grupo que cruzar os fluxos de energia de suas armas de prótons poderia causar uma explosão catastrófica. Eles capturam o fantasma e o depositam em uma unidade de contenção de ectoplasmas instalada no porão do QG. Após o sucesso, os Caça-Fantasmas ficam famosos e várias atividades sobrenaturais são reportadas por Nova York, fazendo o trio finalmente ter bons lucros com os seus serviços; eles contratam um quarto membro, Winston Zeddemore, para lidar com a crescente demanda.
Suspeitando dos Caça-Fantasmas, Walter Peck, inspetor da Agência de Proteção Ambiental, visita o QG e pede para avaliar seus equipamentos, mas Peter nega. Egon avisa que a unidade de contenção está quase lotada enquanto energia sobrenatural está surgindo cada vez mais pela cidade. Após as pesquisas, Peter se encontra com Dana e informa que Zuul era um semideus adorado como servo de "Gozer, o Gozeriano", um deus da destruição que muda de forma. Ao voltar para casa, ela é possuída por Zuul; uma entidade semelhante possui seu vizinho ingênuo Louis Tully. Algum tempo depois, Peter chega no apartamento de Dana e a encontra possuída afirmando ser "o Guardião", enquanto Louis, também possuído, é capturado por policiais e levado a Egon afirmando ser "Vinz Clortho, o porteiro". Após descobrirem que Dana também está possuída através de um telefonema de Peter, os Caça-Fantasmas concluem que devem manter os dois espíritos longe um do outro.
Peck retorna ao QG com policiais e funcionários da cidade para prender os Caça-Fantasmas e desligar sua unidade de contenção, causando uma explosão que libera os fantasmas capturados. Durante o caos que se segue, Louis/Vinz escapa da confusão e segue até o prédio para se juntar a Dana/Zuul. Na prisão, Ray e Egon revelam que, após fazerem algumas pesquisas antes de serem presos, descobriram que Ivo Shandor, líder de um culto de adoração a Gozer no início do século 20, projetou o prédio de Dana para funcionar como uma antena para atrair e concentrar energia espiritual para invocar Gozer e provocar o apocalipse. Diante do caos sobrenatural pela cidade, os Caça-Fantasmas convencem o prefeito a libertá-los.
Os Caça-Fantasmas vão para um templo escondido localizado no topo do prédio onde Dana/Zuul e Louis/Vinz, uma vez juntos, realizam o ritual de abertura do portal entre as dimensões e se transformam em cães demoníacos. Gozer aparece na forma de uma mulher e ataca os Caça-Fantasmas, depois desaparece quando eles tentam retaliar. Sua voz desencarnada exige que os Caça-Fantasmas "escolham a forma do destruidor" através de seus pensamentos, mas Peter os orienta a manter suas mentes vazias. Ray, entretanto, inadvertidamente se lembra de um conhecido mascote de uma empresa de doces de sua infância e Gozer ressurge como um gigantesco homem de marshmallow Stay Puft que começa a destruir a cidade. Contrariando seu conselho anterior, Egon instrui a equipe a cruzar seus fluxos de energia de prótons no portão dimensional. A explosão resultante destrói o gigante Stay Puft/Gozer, levando-o de volta à sua dimensão e fechando o portal. Após Dana e Louis retornarem à suas formas humanas, os Caça-Fantasmas os resgatam dos destroços e descem até o térreo do prédio, onde são recebidos como heróis pelas ruas.
A banda sonora é fantástica!
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