Estranhámos ser o protagonista deste filme, que tinha uma história com o diretor David Fincher, estava interessado na história intrigante. Foi convencido por Fincher de que a tecnologia disponível na época permitiria que um ator interpretasse o papel inteiro, tornando-se um "desafio físico" que ele estava pronto para assumir. Brad Pitt . Em agosto de 2005, a idosa Daisy Fuller está no seu leito de morte em um hospital de Nova Orleans à medida que o furacão Katrina se aproxima. Ela começa a contar para sua filha, Caroline, sobre uma estação de trem construída em 1918 e o Sr. Gateau, o melhor relojoeiro em todo o Sul dos Estados Unidos, que foi contratado para fazer um relógio para esta estação. O Sr. Gateau era cego e perdeu seu filho na Primeira Guerra Mundial, que o arrasou, mas ele continuou a trabalhar no relógio. Quando foi revelado na estação, o público ficou surpreso ao ver que o relógio contava o tempo para trás, o que o Sr. Gateau diz que ele o projetou assim para que os filhos que haviam sido perdidos na guerra pudessem voltar e viver suas vidas que terminaram muito cedo. Depois disso, o Sr. Gateau nunca mais foi visto, e as pessoas especularam que ele morreu de um coração partido ou foi para o mar.
No leito do hospital, a idosa pede a Caroline que ela leia em voz alta o diário de Benjamin Button que Daisy guardara consigo esses anos todos. A partir da leitura, revela-se que, na noite de 11 de novembro de 1918, um menino nasceu com a aparência e doenças físicas de um homem idoso. A mãe do bebê morreu após o parto, e o pai, Thomas Button, abandona o bebê no alpendre de um lar de idosos. Queenie e Sr. "Tizzy" Weathers, funcionários no lar de idosos, encontram o bebê e Queenie decide cuidar dele como se fosse seu. Benjamin aprende a andar em 1925, após o qual ele usa muletas no lugar de uma cadeira de rodas. No dia de Ação de Graças de 1930, Benjamin encontra Daisy, de sete anos de idade, cuja avó vive no lar de idosos. Ele e Daisy se tornam bons amigos. Mais tarde, ele aceita um trabalho em um rebocador capitaneado por Mike Clark. Benjamin também conhece Thomas Button, que não revela que ele é o pai de Benjamin. No outono de 1936, Benjamin sai de Nova Orleans para um trabalho de longo prazo com a equipe do rebocador; Daisy mais tarde é aceita em uma empresa de dança em Nova York sob o coreógrafo George Balanchine.
Em 1941, Benjamin está em Murmansk, onde ele começa a ter um caso com Elizabeth Abbott, esposa do Ministro do Comércio britânico. Em dezembro, o Japão ataca Pearl Harbor, empurrando os Estados Unidos para a Segunda Guerra Mundial. Mike voluntaria o barco para a Marinha dos Estados Unidos; a equipe é designada para tarefas de salvamento. Durante uma patrulha, o rebocador encontra um transporte submarino americano e os corpos de muitas tropas americanas. Um submarino alemão emerge; Mike pilota o rebocador a velocidade máxima enquanto um artilheiro alemão dispara no rebocador, matando a maioria da equipe, incluindo Mike. O rebocador encaminha o submarino, fazendo com que ele explodisse, afundando as duas embarcações. Benjamin e outro tripulante são resgatados pelos navios da Marinha dos EUA no dia seguinte.
Em maio de 1945, Benjamin retorna a Nova Orleans e se reúne com Queenie. Poucas semanas depois, ele se reune com Daisy; eles saem para o jantar. Ao não conseguir seduzi-lo depois, ela parte. Benjamin mais tarde se reúne com Thomas Button, que, em estado terminal, revela que ele é o pai de Benjamin e quer que Benjamin herde sua companhia de botão e sua propriedade.
Em 1947, Benjamin visita Daisy em Nova York sem aviso prévio, mas parou ao ver que ela se apaixonou por outra pessoa. Em 1954, a carreira dançante de Daisy termina quando sua perna é esmagada em um acidente automobilístico em Paris. Quando Benjamin a visita, Daisy fica espantada com a aparência juvenil, mas, frustrada por seus ferimentos, ela pede a ele que fique fora de sua vida. Em 1962, Daisy volta a Nova Orleans e se reúne com Benjamin. Agora com idades físicas comparáveis, eles se apaixonam e navegam juntos. Eles retornam para saber que Queenie morreu, depois se mudam juntos. Em 1967, Daisy, que abriu um estúdio de balé, diz a Benjamin que está grávida; ela dá à luz uma garota, Caroline, na primavera de 1968. Acreditando que ele não pode ser um pai adequado para sua filha devido ao seu envelhecimento inverso, Benjamin parte depois de vender seus pertences, deixando uma caderneta de conta bancária onde depositara quantia suficiente para Daisy e Caroline; ele viaja sozinho durante a década de 1970.
Benjamin retorna a Daisy em 1980, já com características físicas aos de um adolescente. Agora casada, Daisy apresenta-o, como amigo da família, ao marido e à filha. Daisy admite que ele estava certo em sair, pois percebe que não teria como cuidar dele jovem e da filha. Ela mais tarde visita Benjamin em seu hotel, onde eles novamente compartilham sua paixão um pelo outro, depois se separam mais uma vez.
Em 1990, a viúva Daisy é contactada pela assistência social que encontraram Benjamin, agora fisicamente um pré-adolescente. Quando ela chega, eles explicam que ele estava morando em um prédio condenado e foi levado ao hospital em condições físicas precárias e que eles encontraram seu nome em seu diário. Os trabalhadores sociais desconcertados também dizem que ele está exibindo sinais iniciais de demência. Daisy se muda para o lar de idosos em 1997 e cuida de Benjamin pelo resto de sua vida. Daisy diz que, em 2002, um novo relógio substituiu o Sr. Gateau na estação de trem, um relógio digital que contava o tempo para a frente, não para trás. Então, um ano depois, na primavera de 2003, Benjamin morre nos braços de Daisy, sendo fisicamente um bebé, mas cronologicamente, com 84 anos de idade. Tendo finalmente revelado a história do pai de Caroline para ela, Daisy morre enquanto o furacão Katrina se aproxima.
O filme termina com a narração de Benjamin sobre o porque as pessoas são trazidas para este mundo, relembrando todos os indivíduos que ele amava e perdeu ao longo de sua vida. O filme termina com alarmes tocando alto quando o Katrina inunda rapidamente uma sala de armazenamento mal iluminada que mantém o relógio substituído do Sr. Gateau, que continua a marcar para trás.
O filme em toda a sua composição é fantástico e o Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria é uma doença genética rara e fatal que causa envelhecimento acelerado em crianças, com sintomas que se iniciam nos primeiros meses de vida, como queda de cabelo, pele fina e enrugada, perda de gordura e alterações ósseas. A condição é causada por uma mutação no gene LMNA, que leva a uma proteína anômala chamada progerina, resultando em instabilidade nuclear e morte celular precoce. As complicações mais graves são doenças cardiovasculares, que levam à morte na adolescência, e não há cura, mas o tratamento visa gerenciar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. Temos que referir que o filme é pura fantasia e que o Sídrome manifesta~se de maneira diferente. A condição é causada por uma mutação no gene LMNA, que leva a uma proteína anômala chamada progerina, resultando em instabilidade nuclear e morte celular precoce. As complicações mais graves são doenças cardiovasculares, que levam à morte na adolescência, e não há cura.
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